Tumori distrutta l’invisibilità: scoperta del calabrese Ruggiero, nuova via per le cure

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Tumori distrutta l’invisibilità: scoperta del calabrese Ruggiero, nuova via per le cure

Importantissimo studio pubblicato su Nature. Per la prima volta è stato neutralizzato il “mantello dell’invisibilità” dei tumori, ossia l’abile travestimento molecolare che le cellulemalate indossano per nascondersi e sfuggire al ‘checkpoint’ del sistema immunitario, distruggendolo sul nascere. Il risultato parla italiano e promette una nuova strada per curare la malattia. Il composto che blocca il travestimento è già in sperimentazione sull’uomo.


Pubblicato su Nature Medicine, lo studio si deve ai ricercatori dell’università della California a San Francisco, guidati dal calabrese Davide Ruggero. «Abbiamo trovato un nuovo punto debole del cancro, per distruggere le sue cellule» ha detto Ruggero. «Abbiamo capito – ha aggiunto – come le cellule dei tumori producono specifiche proteine importanti per la loro crescita. Una di queste è la proteina PD-L1 che rende le cellule cancerogene invisibili dall’attacco del sistema immunitario».

La ricerca infatti rientra nel campo dell’immunoterapia dei tumori, un trattamento promettente, che reclutà il sistema immunitario per combattere la malattia.

Una classe di farmaci, chiamati «inibitori del checkpoint», prende di mira queste proteine e ne blocca l’attività, per rendere i tumori visibili e vulnerabili agli attacchi del sistema immunitario.

Uno di questi farmaci blocca proprio PD-L1, tuttavia non è efficace nella cura di tumori molto aggressivi come quello del fegato e di altri, come del colon, polmone e linfoma.

La ricerca del laboratorio di Ruggero offre un’alternativa e punta a uccidere le cellule di questi tumori molto aggressivi «bloccando per la prima volta, non l’attività delle proteine, ma la loro produzione» ha rilevato il ricercatore originario di Catanzaro che da anni lavora negli Usa.

A questo punto i tumori diventano visibili alle cellule del sistema immunitario e non possono più eluderle.

I ricercatori hanno prima scoperto sui topi un nuovo modo con cui le cellule cancerogene producono queste proteine e poi hanno usato un composto che ne evita la fabbricazione e che attualmente è in sperimentazione sull’uomo.

In pratica, il composto distrugge le copie delle istruzioni che il Dna spedisce alla cellula per fabbricare le proteine, stroncandole sul nascere.

La ricerca è stata condotta sul tumore del fegato, che è la seconda causa di decessi per cancro nel mondo, ma lo stesso approccio, secondo Ruggero, può essere efficace anche contro gli altri tumori aggressivi «specialmente quelli ricchi di cellule immunitarie».

Il Messaggero SALUTE > RICERCA Lunedì 14 Gennaio 2019

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0321-2


Translation control of the immune checkpoint in cancer and its therapeutic targeting
Yichen Xu, 
Mauro Poggio, 
Hyun Yong Jin, 
Zhen Shi, 
Craig M. Forester, 
Ying Wang, 
Craig R. Stumpf, 
Lingru Xue, 
Emily Devericks, 
Lomon So, 
Hao G. Nguyen, 
Alice Griselin, 
John D. Gordan, 
Sarah E Umetsu, 
Siegfried H. Reich, 
Stephen T. Worland, 
Saurabh Asthana, 
Maria Barna, 
Kevin R. Webster, 
John T. Cunningham & 
Davide Ruggero 
Nature Medicine (2019) | Download Citation
Abstract
Cancer cells develop mechanisms to escape immunosurveillance, among which modulating the expression of immune suppressive messenger RNAs is most well-documented. However, how this is molecularly achieved remains largely unresolved. Here, we develop an in vivo mouse model of liver cancer to study oncogene cooperation in immunosurveillance. We show that MYC overexpression (MYCTg) synergizes with KRASG12D to induce an aggressive liver tumor leading to metastasis formation and reduced mouse survival compared with KRASG12D alone. Genome-wide ribosomal footprinting of MYCTg;KRASG12 tumors compared with KRASG12D revealed potential alterations in translation of mRNAs, including programmed-death-ligand 1 (PD-L1). Further analysis revealed that PD-L1 translation is repressed in KRASG12D tumors by functional, non-canonical upstream open reading frames in its 5′ untranslated region, which is bypassed in MYCTg;KRASG12D tumors to evade immune attack. We show that this mechanism of PD-L1 translational upregulation was effectively targeted by a potent, clinical compound that inhibits eIF4E phosphorylation, eFT508, which reverses the aggressive and metastatic characteristics of MYCTg;KRASG12D tumors. Together, these studies reveal how immune-checkpoint proteins are manipulated by distinct oncogenes at the level of mRNA translation, which can be exploited for new immunotherapies.

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